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默认本报讯 3 月 7 日，东南大学合作研究成果以题为《OTOF-RelatedGene Therapy: A New Way but aLong Road Ahead》的学术通讯在国际顶级医学期刊 《柳叶刀》（TheLancet，影响因子：98.4）发表。该论文首次报道了全球首例成年遗传性耳聋（DFNB9）患者（23.9 岁）的临床治疗结果， 扩展了该疗法的可受益人群年龄范围，总结了针对 OTOF 基因突变导致遗传性耳聋（DFNB9）的基因治疗临床进展， 深入探讨了其技术挑战与未来方向。
OTOF 基因突变是导致常染色体隐性遗传性耳聋 9 型（DFNB9）的核心病因，患者因内耳毛细胞突触囊泡功能缺陷而丧失听力。 人工耳蜗是重度 DFNB9 患者的主要治疗方法， 虽能部分恢复听觉，但存在音质失真、噪声环境识别困难等局限。 OTOF 基因疗法则直击疾病根源———通过腺相关病毒（AAV） 载体将功能性 OTOF 基因精准递送至耳蜗内毛细胞， 修复突触传递功能。 2023 年 6 月，东南大学柴人杰团队发表了全球首 篇DFNB9 基因治疗临床前小动物有效性和大动物安全性的研究论文（Adv Sci (Weinh)，2023）。 2024 年 1月 8 日 ， 团 队 发 表 了 全 球 首 篇DFNB9 基因治疗临床研究论文（Adv Sci (Weinh)，2024），报道了 2例儿童患者的临床治疗结果， 其中一例 5 岁患儿接受单侧耳基因治疗， 一例 8 岁患儿双侧耳基因治疗的 临 床 数 据 ， 数 据 显 示 AAV -OTOF 的单次治疗即可实现儿童接近生理水平的听力恢复，标志着遗传性听力障碍治疗从“人工代偿”迈向“根源修复”的关键一步，为全球 DFNB9 耳聋患者带来重获自然听觉的曙光。1 月 24日，复旦大学舒易来教授团队联合东南大学团队合作在 Lancet 上报道了 6 例幼儿（1-6.2 岁）单侧耳基因治疗的临床数据。 目前，学校团队 DFNB9 基因治疗的 IIT 临床研究已经全部完成， 研究覆盖了年龄从 1.5 岁到23.9 岁， 从单侧耳基因治疗到双侧耳基因治疗， 从杂合突变到纯合突变的 11 例患者。团队的临床研究重点关注了年龄与疗效关系。通常， 幼年个体因神经可塑性更强，治疗效果通常更优。 该团队在临床试验中首次纳入了全球首例成年患者， 一名 23.9 岁青少年患者术后听力亦显著改善至正常谈话水平，表明成人患者同样能够从该疗法中受益，提示成年耳蜗仍具备可塑性。团队探索了婴幼儿至成人不同年龄段的最佳干预时机和干预效果，这不仅为扩大适应人群提供关键证据，同时也为了解听觉发育与治疗效果之间的年龄相关相互作用提供了新的视角。
团队强调，OTOF 基因突变尽管前景光明，但 OTOF 基因治疗仍面临多重挑战。 首先是大基因递送难题，OTOF 基因长度超出单 AAV 载体容量，需依赖双载体系统， 可能会带来基因表达和整合不一致的风险， 需要通过优化载体比例与注射技术， 确保基因片段在体内高效重组；此外，免疫反应与内耳结构复杂性对精准给药提出高要求， 需要进行追踪治疗后安全性和有效性的长期纵向研究，以建立 OTOF 基因治疗长期随访数据库。
从实验室到临床，OTOF 基因治疗正逐步改写遗传性耳聋无药可医的历史。 该研究虽然仍处于探索阶段，但其潜力巨大，终将为患者叩响“寂静世界”外的声音之门。
据悉，这是东南大学附属中大医院首次以第一单位和最后通讯单位在《柳叶刀》正刊发表论文。 东南大学附属中大医院，美国工程院院士加州大学欧文分校曾凡钢教授，山东省第二人民医院徐磊教授，北京理工大学齐洁玉副教授为此篇论文的合作者。
（杰 轩）